Využití brusinkových preparátů v urologické praxi: pohled klinického farmakologa uMEDp

Brusinka se od pradávna používala na různé urologické problémy. Teprve v posledních letech se však začaly studie zabývat klinickými a farmakologickými aspekty použití brusinkových přípravků pro prevenci infekcí močových cest.

Hlavní aktivní složkou brusinek jsou proanthokyanidiny, které, aniž by měly vlastní antimikrobiální aktivitu, blokováním P-fimbrií inhibují adhezi uropatogenních kmenů E. coli, čímž také brání tvorbě biofilmů. Při perorálním podávání brusinkových přípravků se proanthokyanidiny hromadí ve vysokých koncentracích v moči.

Účinnost brusinkových přípravků v prevenci recidivujících infekcí močových cest byla prokázána v randomizovaných klinických studiích, které byly analyzovány v systematickém přehledu Cochrane Collaboration. Na tomto základě doporučuje Evropská urologická asociace (EUA) použití standardizovaných brusinkových přípravků jako je Monurel, které obsahují minimálně 36 mg proanthokyanidinů.

Brusinkové preparáty byly dobře snášeny – při užívání tobolek byl výskyt selhání léčby minimální, na rozdíl od pití šťávy. Brusinkové přípravky však mohou podporovat progresi nefrolitiázy, stejně jako zvyšovat antikoagulační účinek nepřímých antikoagulancií (warfarin aj.).

KLÍČOVÁ SLOVA: infekce močových cest, onemocnění močových cest, brusinka, urologie

Brusinka (Vaccinium macrocarpon, V. oxycocus a V. eruthrocarpum) je rostlina z čeledi vřesovitých, jejíž plody využívali naši předkové po tisíce let jako lék na „močové potíže“. Plody brusinek, které se sklízejí v září-říjnu, stejně jako přípravky na jejich bázi, patří k celosvětově nejpoužívanějším bylinným léčivům. V roce 1997 se tak brusinka dostala do první desítky rostlinných produktů prodávaných v USA [3]. Běžně se používají čerstvé celé bobule, želatinované produkty, džusy (typicky 10-25 % objemových přírodní šťávy) a kapsle (Monurel). Je třeba poznamenat, že přírodní šťáva má špatné organoleptické vlastnosti: je velmi kyselá (pH ≤ 2,5) a hořká, a to i v kombinaci s tradičními sladidly [3].

Farmakodynamika brusinkových přípravků

Brusinky obsahují obrovské množství různých sloučenin: organické kyseliny, flavonoidy, iridoidní glykosidy, antokyanidiny (tabulka 1). Výsledky četných experimentálních studií však naznačují, že aktivní složkou brusinek jsou antokyanidy a zejména proanthokyanidiny (PAC) [4]. PAC patří do skupiny tříslovin a plní v rostlinách ochrannou funkci.

Přečtěte si více

Prodám sazenice růže Coco Loco/Koko Loko | internetový obchod Belaya Alley

Je třeba poznamenat, že analýza četných studií in vitro ukázala, že ani brusinková šťáva, ani PAC z ní izolované nemají vlastní antibakteriální aktivitu proti širokému spektru bakterií, včetně E. coli [5]. Podle 15 experimentálních studií však brusinkové preparáty způsobovaly inhibici adheze bakterií, včetně E. coli, na různé povrchy in vitro, včetně buněčných: brusinkové preparáty blokovaly ulpívání bakterií na ovariálních buňkách čínského křečka, na buňkách ústního epitelu, hydroxyapatitu, povrchy potažené kolagenem/fibrinogenem/lidským sérem typu I a uměle vytvořené modely z borosilikátového skla, PVC [5].

Většina studií však studovala uropatogenní kmeny E. coli s fimbriemi typu I a P: bylo prokázáno, že brusinka způsobuje inhibici adheze těchto bakterií. Spolu s tím adheze močových izolátů Proteus spp. a P. aeruginosa, stejně jako izoláty S. aureus, S. typhimurium a E. Faecalis, na površích mohou být také inhibovány brusinkou. Je třeba poznamenat, že většina těchto studií používala jako povrchy lidské epiteliální buňky močového traktu [5]. Schopnost brusinkových preparátů inhibovat uropatogenní kmeny E. coli na urotelu byla prokázána ve 13 klinických studiích [5].

Nyní je známo, že hlavním mechanismem tohoto jevu je schopnost PAC v závislosti na dávce inhibovat adhezi patogenů na různé povrchy v důsledku vazby a blokování bakteriálních fimbrií typu I a P (obr. 1) [6]. To vede k tomu, že PAC inhibují tvorbu biofilmů na povrchu urotelu (tzv. biofilmy), ale velmi selektivně. Biofilmy produkované orálními patogeny a uropatogenními kmeny E. coli se zdají být citlivé na PAC, zatímco biofilmy produkované P. mirabilis nejsou [6]. Navíc ze všech brusinkových PAC má trimerní PAC typu A nejvýraznější antiadhezivní aktivitu [7].

inhibice vazby uropatogenů na fimbrie P-typu prostřednictvím manózově specifických, lektinových struktur s manózou podobnými zbytky na buňkách sliznic (inhibice P-fimbrií je reverzibilní);
Podle některých údajů PAC přispívají k separaci P-fimbrie od bakterií. Jiní badatelé zároveň tvrdí, že hustota P-fimbrií se nemění;
Jedním z možných mechanismů je inhibice PAC I-fimbrie.

kardioprotektivní účinek [9];
onkoprotektivní účinek (aktivita proti buněčným liniím rakoviny prsu, rekta, prostaty, plic, děložního čípku, slinivky, dutiny ústní, melanomu a leukémie) [10];
ochrana proti zubnímu kazu [11];
prevence gastrointestinálních onemocnění spojených s infekcí Helicobacter pylori [12];
antivirová aktivita (proti reoviru, rotavirům a viru chřipky) [13].

brusinkové přípravky Poté, co dobrovolníci užili 480 ml brusinkové šťávy (94,47 mg PAC), bylo maximální koncentrace PAC v krevní plazmě dosaženo po 1–4 hodinách a činila 0,56–4,64 nmol/l [14]. Kromě toho se 6 z 12 anthokyanidinů identifikovaných v brusinkách nachází také v moči. Po požití 200 ml brusinkové šťávy dobrovolníky byla maximální koncentrace PAC v moči pozorována 3–6 hodin po vypití šťávy a renální exkrece byla téměř úplná během prvních 12 hodin [15]. Biotransformační enzymy a transportéry PAC však nejsou známy. Byla studována farmakokinetika dalších složek brusinek: fenolové kyseliny, flavonoidy, kyselina salicylová. O flavonoidech brusinek je tedy známo, že mohou být substráty přenašečů (SGLT1, MRP2, MRP3) a cytochromů P-450 [16].

Přečtěte si více

Jak pěstovat arašídy doma na zahradě a v květináči

Klinická účinnost brusinkových přípravků

V současné době musí být klinická účinnost jakéhokoli farmakologického léčiva hodnocena v klinických studiích (CT) prováděných v souladu s principy medicíny založené na důkazech. Medicína založená na důkazech zároveň znamená svědomité, přesné a smysluplné využití výsledků klinického výzkumu k výběru léčby pro konkrétního pacienta [17]. Toto ustanovení platí i pro posuzování klinické účinnosti brusinkových přípravků v urologické praxi.

malý počet pacientů;
neadekvátní randomizace;
krátké trvání studia (méně než 6 měsíců);
adheze patogenů během terapie nebyla hodnocena objektivními parametry (např. měřením vylučování proanthokyanidinů nebo jiných unikátních brusinkových markerů močí);
míra stažení pacientů ze studie byla vysoká – 47 %, zejména u dětí: hlavním důvodem přerušení léčby byla chuť brusinek;
dávky brusinkové šťávy nebo práškových extraktů v kapslích se lišily a některé pokusy používaly nestandardizované produkty;
Vztah dávka-odpověď nebyl hodnocen.

Léková forma šťávy byla použita v 7 studiích a léková forma tablety ve 4 (jedna studie hodnotila obě lékové formy). Bylo zjištěno, že brusinkové přípravky významně snižují výskyt UTI u žen po 12 měsících (RR 0,65; 95% CI 0,46–0,90) ve srovnání s placebem/kontrolou. Přesvědčivá účinnost u starších mužů a žen, stejně jako u pacientů vyžadujících periodickou katetrizaci, však nebyla prokázána [19]. V jedné studii byli pacienti, kteří měli UTI, randomizováni do 3 skupin (každá po 50 pacientech), aby dostávali brusinky, laktobacily nebo placebo. Pacienti byli sledováni po dobu 12 měsíců. Ukázalo se, že ve skupině pacientů užívajících brusinky se UTI recidivovaly pouze u 16 % pacientů, zatímco ve skupině s placebem nebo laktobacily – u 36 % a 39 % pacientů byly rozdíly statisticky významné [20].

Proběhla pouze jedna randomizovaná klinická studie porovnávající preventivní účinek brusinek proti recidivujícím UTI s antibakteriálním léčivem (trimethoprim). Studie zahrnovala ženy s recidivujícími infekcemi močových cest, které byly ve věku alespoň 45 let. 68 pacientů dostávalo trimethoprim v dávce 100 mg/den, 69 pacientů dostávalo brusinkový extrakt (36 mg PAC denně); léčba pokračovala 6 měsíců. V důsledku toho byly pozorovány opakující se infekce močových cest u 14 žen užívajících trimethoprim a 25 žen užívajících brusinky (rozdíly nebyly statisticky významné, p = 0,084). Od zahájení léčby trimethoprimem/brusinkou nebyl žádný rozdíl v době do prvního relapsu. Míra selhání léčby byla 16 % u trimethoprimu a 9 % u brusinky (p = 0,205) a četnost ADR byla mezi skupinami srovnatelná [21].

„. existují důkazy, které naznačují, že užívání brusinek (Vaccinium macrocarpon) je prospěšné při snižování výskytu infekcí dolních močových cest u žen;
pro každodenní praxi se doporučuje denní konzumace brusinkových produktů s obsahem minimálně 36 mg/den PAC A (aktivní složka brusinek);
Nejlepší je používat ty brusinkové produkty, které prokázaly spolehlivou biologickou aktivitu v moči. “

Bezpečnost brusinkových přípravků

Nežádoucí lékovou reakcí (ADR) je podle expertů WHO jakákoli neúmyslná a škodlivá reakce na lidský organismus, ke které dochází při užívání léků v normálním dávkování za účelem prevence, léčby a diagnostiky [2]. Informace o četnosti a struktuře nežádoucích účinků při užívání brusinkových přípravků byly získány z klinických studií a také z popisů jednotlivých případů. Frekvence odmítnutí léčby brusinkami u dětí se tedy pohybovala od 5 % do 47 % a byla nejvyšší při použití šťávy (kvůli chuti), nejnižší při použití kapslí (Monurel) [23]. Jeden případ imunitně zprostředkované trombocytopenie byl dokumentován u 68letého muže, který 10 dní před hospitalizací zkonzumoval neznámé množství brusinkové šťávy ke zmírnění příznaků diskomfortu způsobeného močovým katétrem [24]. Ve většině případů jsou však léky dobře snášeny a nezpůsobují závažné nežádoucí účinky.

Přečtěte si více

Proč je v topném systému vzduch hlavní důvody Hlavní expert na vodu

Pokud jde o bezpečnost brusinkových přípravků u těhotných žen, systematický přehled literatury nenašel žádné přímé důkazy o bezpečnosti nebo poškození matky nebo plodu, pokud byly brusinky konzumovány během těhotenství [25]. Během laktace nebyla studována bezpečnost nebo poškození brusinkové šťávy, takže tyto léky by neměly být předepisovány těhotným a kojícím ženám.
Existují důkazy o možném vlivu brusinky a jejích přípravků na riziko rozvoje nefrolitiázy. Jedna klinická studie prokázala, že brusinkový džus může zvýšit riziko urátových kamenů, ale má příznivý účinek při léčbě apatitové, brushitové a struvitové nefrolitiázy [26]. V jiné studii prokázala brusinková šťáva antilithogenní vlastnosti proti kalcium oxalátové nefrolitiáze [27]. V jiné studii však brusinková šťáva zvýšila riziko kalciumoxalátové a urátové nefrolitiázy, ale snížila riziko rozvoje brushitové nefrolitiázy [28]. Existují důkazy z klinické studie, která také zjistila, že brusinkový koncentrát může zvýšit riziko oxalátových kamenů [29]. Na základě výsledků těchto studií můžeme dojít k závěru: léčbě brusinkami je třeba se vyhnout u pacientů s prokázanou nefrolitiázou.

Možné lékové interakce brusinkových přípravků

V klinické praxi musí lékař často řešit situace, kdy pacient potřebuje předepsat několik léků současně. Předpokladem pro to je přítomnost několika onemocnění a také nedostatečná účinnost a/nebo bezpečnost monoterapie (pokud je nutná korekce ADR). V tomto případě se mohou drogy vzájemně ovlivňovat. Léková interakce je chápána jako změna účinnosti a bezpečnosti jednoho léku při současném nebo následném užívání s jiným lékem. V klinické praxi dochází k farmakokinetickým a farmakodynamickým interakcím léků [2]. Nejvíce studovaná je možná farmakokinetická interakce brusinkových přípravků s jinými léčivy. P

Bylo zjištěno, že brusinková šťáva neovlivňuje vstřebávání amoxicilinu a cefakloru: biologická dostupnost těchto léků se při konzumaci brusinkové šťávy nezměnila [30]. Na druhé straně nebyl zaznamenán žádný vliv pití brusinkové šťávy po dobu 14 dnů, 200 ml denně, na farmakokinetiku cyklosporinu (substrát CYP3A4) [31]. Pití brusinkové šťávy po dobu 14 dnů neovlivnilo farmakokinetické parametry flurbiprofenu (substrát CYP2C9) [32]. Pod vlivem brusinkové šťávy byla tendence ke snížení AUC S-warfarinu (p = 0,051), přičemž nebyly zjištěny rozdíly v dynamice mezinárodního normalizovaného poměru (INR) ve srovnání s placebem [33]. Na základě výsledků studií lze mít za to, že farmakokinetická interakce brusinkové šťávy s lékovými substráty je nepravděpodobná: CYP3A4 (antagonisté vápníku – nifedipin, verapamil, diltiazem, amlodipin, felodipin; statiny – lovastatin, simvastatin, atorvastatin; antihistaminika – loratadin, imunosupresiva – cyklosporin), CYP2C9 (perorální hypoglykemika – deriváty sulfonylmočoviny).

Předpokládá se možnost farmakodynamické interakce brusinkové šťávy s nepřímými antikoagulancii, zejména s warfarinem. Existuje kazuistika nadměrné hypokoagulace (zvýšené INR na 4,8) s konzumací brusinek (asi 100 g denně) u pacienta s perzistující fibrilací síní, který užíval warfarin (týdenní dávka 10 mg) po dobu 22,5 měsíců [34]. U staršího pacienta s perzistující fibrilací síní, který dlouhodobě užíval konstantní dávku warfarinu (týdenní dávka 45 mg), se rovněž po 1 týdnu užívání 0,5 l brusinkové šťávy denně projevila nadměrná hypokoagulace [35]. Případ rozvoje fatálního hemoperikardu byl popsán u pacienta užívajícího warfarin, který po dobu 2 týdnů konzumoval pouze brusinkovou šťávu jako tekutinu [36].

Přečtěte si více

Peperomia obtusifolia: péče doma, foto. Užitečné vlastnosti

V klinické studii zahrnující 12 zdravých dobrovolníků bylo prokázáno, že užívání brusinkového džusu po dobu 2 týdnů po jednorázové dávce warfarinu v dávce 25 mg zvětšilo plochu pod INR „časovou“ křivkou, zatímco brusinkový džus neovlivnil farmakokinetika R-warfarinu a S-warfarinu [37]. Klinického hodnocení se zúčastnilo 7 pacientů s permanentní formou fibrilace síní, kteří užívali vybranou dávku warfarinu po dobu minimálně 3 měsíců, poté konzumovali 7 dní brusinkový džus 250 ml denně, poté 7 dní placebo. Ukázalo se, že nebyly žádné statisticky významné rozdíly v hodnotách INR s brusinkovým džusem nebo placebem [38].

Klinická studie zkoumající interakci warfarinu a brusinkové šťávy zahrnovala 30 stabilních pacientů užívajících upravené dávky warfarinu (INR 1,7–3,3). V důsledku randomizace bylo 14 pacientů zařazeno do hlavní skupiny (warfarin + brusinkový džus) a 16 pacientů do kontrolní skupiny (warfarin + placebo). Pozorování trvalo 2 týdny. Do 12. dne studie byly odhaleny statisticky významné rozdíly v hodnotách INR: hodnoty byly vyšší ve skupině s brusinkovým džusem. Ve skupinách však nebyly rozdíly ve frekvenci epizod nadměrné hypokoagulace (zvýšené INR více než 3,5): epizody nadměrné hypokoagulace byly pozorovány u 4 pacientů ve skupině s brusinkovou šťávou a u 4 pacientů v kontrolní skupině. V hodnotách rovnovážných koncentrací S-warfarinu a R-warfarinu v krevní plazmě nebyly žádné rozdíly [39]. Pacienti užívající nepřímá antikoagulancia by se však měli vyvarovat pití brusinkové šťávy a produktů obsahujících brusinky. Proto návod k použití warfarinu v části „Interakce“ obsahuje varování o nepřípustnosti užívání tohoto léku s brusinkovou šťávou kvůli riziku krvácení.

V současné době jsou studovány klinicko-farmakologické aspekty použití brusinky a jejích přípravků. Neexistují žádné důkazy, které by podporovaly účinnost brusinek při léčbě UTI. V experimentu brusinka zabraňuje recidivujícím UTI inhibicí bakteriálních P-fimbrií (včetně uropatogenních kmenů E. coli) a inhibicí bakteriální adheze k uroteliálním buňkám. Aktivní složkou brusinek je PAC. Výtažek z brusinek v kapslích je dobře snášen. Užívání brusinkových preparátů zvyšuje riziko vzniku nefrolitiázy, jejich užívání se u tohoto onemocnění nedoporučuje.

Brusinka může interagovat s antikoagulantem warfarinem (společné užívání se nedoporučuje). Užívání brusinkových přípravků (obsah anthokyanidinů minimálně 36 mg) snižuje frekvenci opakujících se infekcí močových cest do jednoho roku u žen v mladém a středním věku až o 16 %. Užívání brusinkových přípravků k prevenci recidivujících UTI je účinností a bezpečností srovnatelné s antibakteriálními léky. Cochrane review (2010) a EAU (2010) doporučují použití brusinek (obsah anthokyanidinů alespoň 36 mg) k prevenci rekurentních infekcí močových cest u žen v mladém a středním věku. Monurel je standardizovaný brusinkový přípravek, lze jej považovat za alternativu antibakteriálních léků, pokud jsou špatně snášeny nebo je pacienti nechtějí dlouhodobě užívat.